Автор статьи: Лазаренко Людмила Леонидовна, к.м.н., врач аллерголог-иммунолог высшей категории, член Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕААСI)

Местные анестетики  широко применяются к клинической практике – в стоматологии, в оперативной хирургии и гинекологии, косметологии, диагностических процедурах и т.д.

Существует множество мифов о высокой аллергенности  местных анестетиков. Так, по данным Института Иммунологии ФМБА  России 43 % пациентов заявляли об аллергии на местные анестетики, тогда как  после обследования аллергия подтвердилась у 3% больных. Эти данные согласуются с результатами собственных исследований.

Побочные действия на местные анестетики подразделятся на различные группы:

Реакции, не связанные с локальным применением анестетиков:

1. Психомоторные реакции

2. Гипервентиляция

3. Вазовагальная синкопа

4. Эндогенная симпатическая стимуляция

5. Оперативная травма

Токсические реакции у нормальных людей

1. Эффекты на центральную нервную систему

2. Кардиоваскулярные эффекты

3. Локальные эффекты

Ответ у чувствительных пациентов:

1. Идиосинкразия

2. Аллергия

Прежде всего, определимся с терминами: лекарственная аллергия - это побочные реакции на лекарственные средства, которые относят к непредсказуемым, не зависящим от дозы, в основе которых лежат иммунные механизмы. По  мнению экспертов Европейской Академии Аллергологии и Клинической иммунологии (EAACI) более предпочтительным является термин «лекарственная гиперчувствительность». Он является более емким и несет в себе понятия о различных вариантах непереносимости лекарств.

Таблица 1. Классификация местных анестетиков

В зависимости от химического строения местные анестетики делятся на 2 группы- эфиры парааминобензойной кислоты – сложные эфиры (I группа): новокаин, анестезин, дикаин и препараты, имеющие другую структуру – амиды (II группа): лидокаин, прилокаин, бупивакаин, этидокаин, артикаин, тримекаин, мепивакаин. Среди местных анестетиков I группы часто встречаются перекрестные аллергические реакции. Результаты аппликационных проб свидетельствуют, что они возможны и между препаратами II группы – лидокаином, прилокаином и мепивакаином, обладающими сходной структурой.

Перекрестные реакции между препаратами I  и II групп отсутствуют. Препараты II группы реже вызывают побочные эффекты.

Особого внимания заслуживают данные о наличии так называемой скрытой сенсибилизации в составе комплексных препаратов.

Препараты, содержащие новокаин: бензициллин-5 (бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин прокаина), бензициллин-3 (бензатина бензилпенициллин + бензилпенициллин прокаина + бензилпенициллин), инокаин (капли глазные), офтакаин (oxybuprocaine), меновазин (бензокаин + прокаин + рацементол), сульфокаин, сульфокампокаин, сульфокамфокаин для инъекций 10 %, сульфопрокаин (прокаин + сульфокамфорная кислота), оттославин (борная кислота + прокаин), новоциндол (борная кислота + прокаин + цинка оксид).

Препараты, содержащие лидокаин: ринза Лорсепт Анестетикс, стрепсилс плюс (амилметакрезол + дихлорбензиловый спирт + лидокаин), терафлю-ЛАР (бензоксония хлорид + лидокаин), лигентен (гентамицин + лидокаин + этилендецилокси­карбонилметиламмония дихлорид), ауробин (лидокаин + пантенол + преднизолон + триклозан), мазь гидрокортизон-Рихтер (гидрокортизон + лидокаин), дентинокс (лауромакрогол-600 + лидокаин + ромашки аптечной цветков экстракт), камистад (лидокаин + ромашки аптечной цветков настойка), анауран (лидокаин + неомицин + полимиксин-В), эмла (лидокаин + прилокаин), отипакс, отирелакс, фоликап (лидокаин + феназон), альфожил, каллагель, санагель, стомагель, анестезирующий крем с лидокаином  и прилокаином EMLA.

Препараты, содержащие артикаин: артифин-здоровье-форте, септанест, убистезин, цитокартион, эрпикаин, ультракаин, альфакаин СП, брилокаин, септанест.

Таблица 2. Концентрация местных анестетиков, обычно не вызывающие на практике реакции при постановке кожных проб

Механизм аллергических и неиммунных реакций на анастетики

Основной механизм действия  местных анестетиков  связывают с прямым влиянием на натриевые каналы нервных волокон и кардиомиоцитов. Изменения физико-химических свойств биологических мембран влияют также на различные мембранные белки - калиевые/кальциевые каналы, ацетилхолиновые и адренергические рецепторы; аденилатциклазу. Это объясняет широкий спектр не только основного фармакологического (обезболивающего) действия  местных анестетиков,  но и присущих им токсикологических свойств.

Местные анестетики  амидной группы биотрансформируются в печени, а инактивация эфирных анестетиков происходит с помощью эстераз плазмы непосредственно в кровяном русле посредством фермента псевдохолин­эстеразы. Около 10% анестетиков обеих групп в неизмененном виде выводятся почками. Учитывая пути метаболизма, амидные анестетики следует с осторожностью применять у больных с заболеваниями печени; эфирные анестетики — при дефиците псевдохолинэстеразы плазмы, а при почечной патологии — все местные анестетики. Считается, что местные анестетики эфирной группы более аллергенны, чем амидной. Это связывают с парааминобензойной кислотой (ПАБК) или метилпарабеном. Кроме того, ПАБК является метаболитом новокаина. Поскольку очень многие лекарственные препараты (в том числе сульфаниламиды, пероральные антидиабетические, фуросемид и др.) являются производными ПАБК, при лекарственной аллергии на них нежелательно использование местных анестетиков, содержащих парабены (эфиры парагидроксибензойной кислоты), которые  используют в  качестве консервантов в связи с их  антибактериальным и противогрибковым действием. Парабены входят в состав различных косметических и солнцезащитных средств, кремов, зубных паст и т.п., что вызывает  скрытую сенсибилизацию организма.

Помимо парабенов, некоторые местные  анестетики  содержат динатриевую соль ЭДТА, сульфиты что может быть причиной аллергических реакций. Все эти наполнители используют с целью снижения окисления адреналина (эпинефрина). Практически все местные анестетики обладают вазодилатирующим действием, по­этому для пролонгации их действия добавляют адреналин. Исключение составляет ропивакаин — на длительность и интенсивность блокады, вызванной им, добавление эпинефрина не влияет. Адреналин уменьшает  абсорбцию местного анестетика  из места инъекции и увеличивает местную концентрацию препарата вблизи нервных волокон,  в связи с этим продолжительность действия анестезии увеличивается вдвое. Обратная сторона медали – токсичность адреналина, которая проявляется следующими симптомами: тахикардия, учащенное дыхание, артериальная гипертензия, аритмия,  дрожь, потливость, головная боль, головокружение,  бледность, общая слабость. Эти симптомы часто путают с анафилаксией.

При развитии нежелатель­ных лекарственных реакций во время лечения больных местными анестетиками также следует иметь в виду аллергию на латекс, содержащийся в резиновых пробках, резиновых изделиях медицинского назначения и других стоматологических материалах, а также одновременное использование местных антисептиков (хлоргексидин и др.) и антибиотиков.

Истинные аллергические реакции на местные анестетики чаще развиваются по I и  IV типу аллергических реакций, согласно классификации Джелла и Кумбса, поэтому  внимательный сбор анамнеза необходим для определения типа реакции и проведения последующего обследования.

В процессе диагностики аллергии необходимо определить, является ли заболевание аллергическим, установить природу действующего аллергена и механизм развившейся реакции. Поэтому на первом этапе приходится решать дифференциально- диагностические задачи между аллергией и другими видами побочных реакций, в основе которых лежат часто проявления, схожие с аллергией (гипертезия, обморок, коллапс, истерические реакции).

Следует учитывать следующее: во-первых, истинные аллергические реакции не зависят от дозы препарата и являются непредсказуемыми. Симптомы аллергических реакций на местные анестетики могут проявляться в виде отека и воспаления на месте инъекции, гиперемии кожи, зуда, конъюнктивита, ринита, крапивницы, отека Квинке, отека голосовых связок с чувством кома в горле и осиплости голоса, кашля, затруднения дыхания вплоть до асфиксии, а также анафилактического шока.

На втором этапе (а иногда одновременно), когда установлен аллергический характер заболевания, выясняют его связь с определенным аллергеном, вид и механизм аллергии,  так как  методы диагностики аллергии и их результаты зависят от типа аллергических реакций  и ими же определяются.

Параллельно проводится разграничение между аллергическими и псевдоаллергическими реакциями.

Аллергические реакции обычно вызываются взаимодействием аллергена со специфическими иммуноглобулин-Е (IgE) антителами. Эти антитела у сенсибилизированных индивидуумов связывают  высокоаффинные  FceRI рецепторы, локализованные на плазматической мембране тучных клеток и базофилов крови, и низкоаффинные FceRII рецепторы на лимфоцитах, эозинофилах и тромбоцитах. Это взаимодействие стимулирует клетки к высвобождению и преформированных и вновь синтезируемых медиаторов – таких как гистамин, триптаза, фосфолипидные медиаторы – простагаландин D, лейкотриены, тромбоксан А2 и тромбоцит активирующий фактор, а также различные хемокины и цитокины, которые  и определяют клиническую картину. Шоковые органы обычно представлены кожей, слизистыми оболочками, сердечно- сосудистой и дыхательной системой и желудочно-кишечным трактом. Некоторые субстанции, входящие в местные анестетики, например, декстраны, могут вызывать образование IgG антител, которые вызывают образование иммунных комплексов с антигенами поэтому активируют систему комплемента.

Точные механизмы неиммуныхнных реакций до сих пор остаются сложными для понимания. Обычно считается, что они являются результатом непрямой фармакологической стимуляции тучных клеток и базофилов, вызывая освобождение воспалительных медиаторов. Однако, могут быть вовлечены и другие механизмы. Неаллергическая анафилаксия не обязательно включает иммунный механизм, поэтому предварительный контакт с причинно-значимым местным анестетиком не обязателен. Однако, при аллергических реакциях вовлечение лекарственно-специфических IgE, предшествующий контакт не обязателен, и сенсибилизация может происходить через перекрестно- реагирующие субстанции.

Диагностика аллергии на местные анестетики.

Любая подозрительная  реакция лекарственной гиперчувствительности на местные анестетики должна быть диагностирована, используя комбинации различных тестов, как в раннем, так и отдаленном периоде.

N.B. Диагностика лекарственных реакций на местные анестетики требует внимательного сбора анамнеза. Исследования при острой реакции проводят для подтверждения ее природы. В лучшем случае должна быть возможность определять продукты распада комплемента (С3d,c3a,C5a) и метилгистамина мочи. Надежные тесты для определения специфического IgE доступны  не для всех препаратов. Требуется проведение прик-тестов и последующих внутрикожных тестов. Провокационные тесты имеют большую ценность, но их проведение отнимет много времени и имеет потенциальную опасностью.

Должны быть предприняты серьезные попытки, чтобы  стандартизировать и валидизировать как in vivo, так и in vitro тесты для диагностики аллергических реакций на местные анестетики. Однако, ни одна из существующих в настоящее время методик не является абсолютно достоверной. Ложноположительные результаты вызывают неоправданное избегание безопасного лекарства, в то время как ложноотрицательные результаты могут быть чрезвычайно опасны и серьезно затрудняют правильную вторичную профилактику. Насколько возможно, подтверждение неинкриминированного аллергена должно базироваться на иммунологических исследованиях, используют более, чем 1 тест.

Диагностические стратегии базируются на тщательно собранном аллергологическом анамнезе, лабораторных обследованиях, выполненных непосредственно после развившейся реакции и днями, и неделями спустя. Лабораторные обследования включают исследования высвобождения  медиаторов во время развития реакции, определение специфических IgE вскоре или предпочтительнее  в течение 6 месяцев после развившейся аллергической реакции, и других лабораторных обследованиях, таких как тест высвобождения гистамина и тест активации базофилов. Ранние тесты обычно выполняются, чтобы определить, вовлечен ли иммунологический механизм или нет, или, в конечном случае, были ли активированы тучные клетки (определение триптазы). Кожные тесты выполняются позже, но лучше в течение первого года после развившейся аллергической реакции, при этом попытка определить причинно-значимое лекарство будет выполнима.

Таблица 3. Исследования при лекарственной аллергии

Лечение

Лечение всех лекарственных реакций на местные анестетики включает немедленное прекращение введения препарата  и в случае тяжелой реакции – оказание реанимационной помощи как при анафилактическом шоке.

Указания о реакциях на лекарственные препараты должны быть включены в медицинскую документацию.

Пациенты должны быть проинформированы о причинах их реакции, и при риске повторного развития им следует носить медицинский тревожный браслет или его эквивалент.

Важно помнить:

1. Передозировка местных анестетиков может вызывать серьезные нежелательные последствия; необходимо исключить вероятность их развития

2. Случайное внутривенное введение может быть причиной неспецифических симптомов, они не связаны с аллергией и не являются противопоказанием к дальнейшему использованию препарата

3. Следует идентифицировать вазовагальные реакции

4. При наличии сомнений относительно предшествующих реакций на местные анестетики следует использовать артикаин, который является препаратом выбора в связи сего слабой реактогенностью

5. Нельзя назначать лекарственное средство, имеющее перекрестно-реагирующие свойства с причинно-значимым медикаментом

6. Нельзя выставлять диагноз лекарственной аллергии только по данным лабораторного обследования, однако при наличии лекарственной гиперчувствительности лабораторная диагностика является неоценимым подспорьем для постановки диагноза

Заключение:

1. Постановка диагноза должна основываться на данных аллергоанамнеза, осмотра больного, результатов постановки кожных проб и провокационных тестов, а также данных общеклинического обследования пациента.

2. Лабораторные методы диагностики аллергии к ЛС выявляют только состояние сенсибилизации, то есть наличие IgE (IgG) антител и/или сенсибилизированных лимфоцитов, подтверждая, что у обследуемого пациента был контакт с данным аллергеном.

3. Указанные тесты не могут являться бесспорным доказательством того, что на данное лекарство разовьется аллергическая реакция, так как для возникновения и развития аллергической реакции недостаточно лишь наличия сенсибилизации аллергеном.

4. Уметь ответить на вопрос "Есть ли аллергия у пациента или нет?" должны не только профессиональные аллергологи, но и практические врачи, к которым часто обращаются за помощью больные с симптомами непереносимости ЛС, но которые не имеют возможности и юридического права производить аллергодиагностику in vivo. В таких случаях могут использоваться лабораторные тесты, простые в обращении и доступные для медицинских учреждений.

5. Бесспорным является тот факт, что в современных условиях аллергодиагностика in vitro служит важным подспорьем для диагностики лекарственной аллергии.